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研究人员寻找渴望酒精背后的大脑回路

Scripps Research的科学家发现,只要轻按一下开关,它们就能逆转酒精依赖型大鼠的饮酒欲望。研究人员能够使用激光暂时使特定的神经元群体失活,从而扭转了寻求酒精的行为,甚至减轻了戒断的身体症状。

Scripps Research副教授,这项新研究的高级作者奥利维尔·乔治(Olivier George)博士说:“这一发现令人兴奋,这意味着我们还有另一个谜题来解释导致饮酒的神经机制。”该论文于2019年3月18日出版在《自然通讯》杂志上。

尽管激光治疗还远未为人类使用做好准备,但乔治认为识别这些神经元为开发酒精成瘾的药物疗法甚至基因疗法打开了大门。

“我们需要特定于该神经元回路的化合物,”乔治说。

根据国家酒精滥用和酒精中毒研究所的数据,美国超过1510万成年人患有酒精使用障碍。斯克里普斯研究公司(Scripps Research)先前的研究表明,从随意饮酒过渡到依赖饮酒的过程与大脑发送信号的方式发生了根本性变化。这些信号驱使人们产生强烈的渴望,这使许多人很难减少酒精消费量。

乔治和他的同事们一直在寻找促使酒精成瘾的老鼠模型饮酒的脑细胞。2016年,他们报告说他们发现了一个可能的来源:神经元“集合体”,即大脑区域中称为杏仁核中央核(CeA)的一组连接细胞。这一发现标志着在绘制大脑图谱方面的重大进展,但研究人员需要表征该集合中神经元的身份。

对于这项新研究,他们测试了神经元子集在集合体中的作用,该子集称为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)神经元。乔治实验室发现,这些CRF神经元构成了整体的80%。这些神经元是驱动酒精渴望的策划人吗?

研究人员使用光遗传学研究了这些神经元,该技术涉及利用光控制活组织中的细胞。在这项研究中使用的大鼠被外科手术植入了旨在向CRF神经元发出光的光纤,从而在开关翻转时使其失活。

首先,科学家们为老鼠上瘾上瘾之前要喝多少建立了基线。在这一点上,老鼠几乎没有喝酒,相当于人类喝了一杯酒或一杯啤酒。然后,科学家们花了几个月的时间来增加这些大鼠的饮水量,以建立酒精依赖性。

然后,研究人员撤出了酒精,促使大鼠撤出症状。当他们再次提供酒精时,老鼠比以往任何时候都喝得更多。CeA神经元合奏活跃,告诉大鼠多喝水。

然后,科学家打开激光使CRF神经元失活,结果令人震惊。大鼠立即回到其先前的饮酒水平。强烈的饮酒动机已经消失。使这些神经元失活也减少了戒断的生理症状,例如步态异常和晃动。

“在这项多学科研究中,我们能够表征,靶向和操纵负责过度饮酒的神经元的关键子集。”该研究的第一作者,斯克里普斯研究公司的科学家Giordano de Guglielmo博士说。“这是团队的努力,尽管我们使用具有挑战性的技术,但与该领域的专家和正确的工具一起工作,使一切变得更加轻松和愉快。”

效果甚至是可逆的。关闭激光器,老鼠恢复了依赖状态。

从基础科学的角度来看,这一突破是巨大的:它揭示了驱动特定的破坏性行为的大脑连线。乔治说,将这项工作翻译给人类的下一步是找到一种方法,可以选择性地仅抑制这些特定的CRF神经元,也许使用一种新颖的或经过重新用途的化合物,该化合物是通过对大量化合物的高通量筛选而鉴定的。

同时,de Guglielmo计划仔细研究CRF神经元失活时受影响的大脑中的信号传导途径。这项新研究表明,饮酒量减少与CRF神经元有关,CRF神经元发出预测信号到达另一个大脑区域,即终末皮层床核。De Guglielmo认为,这些神经元的其他预测可能对酒精成瘾有不同的作用。他还对确定这些脑回路在阿片类药物成瘾中的作用感兴趣。

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